TÓM TẮT

Các phân tử tín hiệu khí (GSM), bao gồm oxy, carbon monoxide, nitric oxide, hydro sulfide, v.v., đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự truyền tín hiệu và cân bằng nội môi tế bào. Thật thú vị, thông qua việc áp dụng nhiều thứ khác nhau, các phân tử này cũng thể hiện tiềm năng trong điều trị ung thư. Gần đây, khí Hydro (công thức: H2) nổi lên như một GSM khác có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm chống viêm, các loại oxy chống phản ứng và chống ung thư. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy khí Hydro có thể làm giảm bớt các tác dụng phụ gây ra bởi hóa trị liệu thông thường hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư và khối u xenograft, cho thấy ứng dụng rộng rãi của nó trong trị liệu lâm sàng. Trong đánh giá hiện tại, chúng tôi tóm tắt các nghiên cứu này và thảo luận về các cơ chế cơ bản. Việc áp dụng khí Hydro trong điều trị ung thư vẫn còn ở giai đoạn đầu, nghiên cứu cơ học nhiều hơn nữa cùng với sự phát triển của các công cụ di động được đảm bảo.

Giới thiệu

Các phân tử tín hiệu khí (GSM) đề cập đến một nhóm các phân tử khí, như oxy ( 1 ), oxit nitric ( 2 ), carbon monoxide ( 3 ), hydro sulfide ( 4 ), sulfur dioxide ( 5 , 6 ), ethylene ( 7 , 8 ), v.v … Những phân tử khí này có nhiều chức năng quan trọng trong việc điều chỉnh sinh học tế bào in vivo thông qua sự truyền tín hiệu ( 9 ). Quan trọng hơn, một số GSM có thể đóng vai trò là tác nhân điều trị ung thư nguyên phát, cũng như trong điều trị ung thư đa kháng thuốc khi được sử dụng trực tiếp hoặc một số công thức dược phẩm ( 9 – 13). Ngoài ra, một số GSM này có thể được tạo ra trong cơ thể thông qua các vi khuẩn hoặc enzyme khác nhau, chẳng hạn như oxit nitric, Hydro sunfua, chỉ ra rằng chúng là các phân tử tương thích hơn có thể biểu hiện ít tác dụng phụ hơn so với hóa trị liệu thông thường ( 9, 14, 15 ) . Gần đây, khí Hydro đã được công nhận là một GSM quan trọng khác trong sinh học, thể hiện tiềm năng hấp dẫn trong chăm sóc sức khỏe vì vai trò của nó trong việc ngăn ngừa tổn thương tế bào khỏi các cuộc tấn công khác nhau ( 16 – 19 ).

Với công thức của H2, khí hydro là phân tử nhẹ nhất trong tự nhiên, chỉ chiếm khoảng 0,5 phần triệu (ppm) của tất cả các khí. Đương nhiên, khí hydro là một loại khí không màu, không mùi, không vị, không độc, có khả năng cháy cao, có thể tạo thành hỗn hợp nổ với không khí ở nồng độ từ 4 đến 74% có thể được kích hoạt bởi tia lửa, nhiệt hoặc ánh sáng mặt trời. Khí hydro có thể được tạo ra với một lượng nhỏ bởi hydroase của một số thành viên của hệ vi sinh vật đường tiêu hóa của con người từ carbohydrate không được hấp thụ trong ruột thông qua sự thoái hóa và chuyển hóa ( 20 , 21 ), sau đó được khuếch tán một phần vào dòng máu và được phát hiện và thở ra ( 20 ), cho thấy tiềm năng của nó để phục vụ như một dấu ấn sinh học (biomarker).

Là phân tử nhẹ nhất trong tự nhiên, khí hydro thể hiện tính chất thâm nhập hấp dẫn, vì nó có thể nhanh chóng khuếch tán qua màng tế bào ( 22 , 23 ). Nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy, sau khi uống bằng nước giàu hydro (HSRW) và tiêm trong màng bụng bằng nước muối giàu hydro (HSRS), nồng độ hydro đạt đến đỉnh điểm sau 5 phút; trong khi phải mất 1 phút bằng cách tiêm tĩnh mạch HSRS ( 23 ). Một nghiên cứu in vivo khác đã thử nghiệm sự phân phối hydro trong não, gan, thận, mỡ mạc treo và cơ đùi ở chuột khi hít phải khí hydro 3% ( 24). Thứ tự nồng độ của khí hydro, khi đạt đến trạng thái bão hòa, là gan, não, mạc treo ruột, cơ, thận, cho thấy sự phân phối khác nhau giữa các cơ quan ở chuột. Ngoại trừ cơ đùi cần thời gian dài hơn để bão hòa, các cơ quan khác cần 5 phút 10 phút để đạt Cmax (nồng độ hydro tối đa). Trong khi đó, gan có Cmax cao nhất ( 24 ). Thông tin có thể định hướng ứng dụng lâm sàng trong tương lai của khí hydro.

Mặc dù khí hydro được nghiên cứu như một liệu pháp trong mô hình chuột ung thư biểu mô vảy da vào năm 1975 ( 25 ), tiềm năng của nó trong ứng dụng y tế đã không được khám phá rộng rãi cho đến năm 2007, khi Oshawa và các cộng sự. báo cáo rằng hydro có thể làm giảm chấn thương do thiếu máu cục bộ do thiếu máu cục bộ bằng cách chọn lọc giảm các loại oxy phản ứng độc tế bào (ROS), bao gồm gốc hydroxyl (• OH) và peroxynitrite (ONOO-) ( 26 ), sau đó gây chú ý trên toàn thế giới. Theo các công thức quản lý khác nhau, khí Hydro đã được sử dụng như một tác nhân điều trị cho nhiều loại bệnh, như bệnh Parkinson ( 27 , 28 ), viêm khớp dạng thấp ( 29 ), chấn thương não ( 30 ), chấn thương do thiếu máu cục bộ (31 , 32 ) và bệnh tiểu đường ( 33 , 34 ), v.v.

Quan trọng hơn, hydro đã được chứng minh là cải thiện các điểm cuối lâm sàng và các dấu hiệu thay thế, từ các bệnh chuyển hóa đến các rối loạn viêm toàn thân mãn tính cho đến ung thư ( 17 ). Một nghiên cứu lâm sàng vào năm 2016 cho thấy rằng hít khí hydro là an toàn ở những bệnh nhân mắc hội chứng ngừng tim ( 35 ), ứng dụng điều trị tiếp theo của nó trong các bệnh khác thậm chí còn hấp dẫn hơn.

Trong đánh giá hiện tại, chúng tôi có một điểm về ứng dụng của nó trong điều trị ung thư. Thông thường, khí hydro có thể phát huy các chức năng sinh học của nó thông qua việc điều chỉnh các sự kiện ROS, viêm và apoptosis (chết tế bào).

Khí Hydro chọn lọc đào thải gốc Hydroxyl và Peroxynitrite, và điều chỉnh một số enzyme chống oxy hóa

Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng khí hydro không nhắm mục tiêu các protein cụ thể, nhưng điều chỉnh một số nhân tố chính gây ung thư, bao gồm cả ROS và một số enzyme chống oxy hóa ( 36 ).

ROS đề cập đến một loạt các phân tử không ổn định có chứa oxy, bao gồm oxy nhóm đơn (O2•), hydro peroxide (H2O2), gốc hydroxyl (•OH), superoxide (∙O-2), oxit nitric (NO•) và peroxynitrite (ONOO-), v.v ( 37 , 38 ). Sau khi được tạo ra in vivo , do khả năng phản ứng cao, ROS có thể tấn công protein, DNA / RNA và lipid trong các tế bào, gây ra những thiệt hại khác biệt có thể dẫn đến apoptosis (chết tế bào). Sự hiện diện của ROS có thể tạo ra căng thẳng và tổn thương tế bào có thể gây chết tế bào, thông qua cơ chế được gọi là stress oxy hóa ( 39 , 40 ). Thông thường, trong điều kiện vật lý, các tế bào bao gồm các tế bào ung thư duy trì sự cân bằng giữa việc tạo và loại bỏ ROS, điều này rất quan trọng cho sự sống sót của chúng ( 41 , 42). ROS được sản xuất quá mức, xuất phát từ hệ thống điều tiết mất cân bằng hoặc tấn công hóa học bên ngoài (bao gồm hóa trị / xạ trị), có thể bắt đầu mảng gây chết tế bào bên trong, gây ra tác dụng độc hại nghiêm trọng ( 43 – 45 ).

Khí hydro có thể hoạt động như một bộ điều biến ROS. Đầu tiên, đã được thể hiện trong nghiên cứu của Ohsawa và cộng sự, khí hydro có thể đào thải một cách có chọn lọc chất độc tế bào ROS, •OH, cũng đã được thử nghiệm trong một mô hình chuột cấp tính về thiếu máu não và tái tưới máu ( 26 ). Một nghiên cứu khác cũng xác nhận rằng khí hydro có thể làm giảm độc tính oxy do oxy hyperbaric thông qua việc giảm tác động •OH ( 46 ).

Thứ hai, hydro có thể gây ra sự biểu hiện của một số enzyme chống oxy hóa có thể loại bỏ ROS và nó đóng vai trò chính trong việc điều hòa cân bằng nội môi oxy hóa của các tế bào ung thư ( 42 , 47 ). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi điều trị khí hydro, biểu hiện của superoxide effutase (enzyme chống oxy hóa quan trọng nhất của tế bào) (SOD) ( 48 ), heme oxyganase-1 (HO-1) ( 49 ), cũng như yếu tố hạt nhân erythroid 2 liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2) ( 50 ), tăng đáng kể, tăng cường tiềm năng của nó trong việc loại bỏ ROS.

Bằng cách kiểm soát/điều chỉnh ROS, khí hydro có thể hoạt động như một chế độ điều trị hỗ trợ để giảm các tác dụng phụ trong điều trị ung thư đồng thời không loại bỏ độc tính tế bào của liệu pháp khác, như xạ trị và hóa trị liệu ( 48 , 51 ). Điều thú vị là, do ROS được sản xuất quá mức trong các tế bào ung thư ( 38 ), việc sử dụng khí hydro có thể làm giảm mức độ ROS ngay từ đầu, nhưng nó gây ra sản xuất ROS nhiều hơn do hiệu ứng bù trừ, dẫn đến việc tiêu diệt các tế bào ung thư ( 52 ).

Khí Hydro ức chế Cytokine gây viêm

Các cytokine gây viêm là một loạt các phân tử tín hiệu làm trung gian cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh, mà sự điều hòa rối loạn có thể đóng góp trong nhiều bệnh, bao gồm cả ung thư ( 53 – 55 ). Các cytokine gây viêm điển hình bao gồm interleukin (IL) được bài tiết bởi các tế bào bạch cầu, các yếu tố hoại tử khối u (TNF) được bài tiết bởi các đại thực bào, cả hai đều cho thấy sự liên kết chặt chẽ với sự khởi đầu và tiến triển của ung thư ( 56 – 59 ), và cả IL và TNF đều có thể bị ức chế bởi khí hydro ( 60 , 61 ).

Viêm gây ra bởi hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư không chỉ gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ( 62 , 63 ), mà còn dẫn đến di căn ung thư, và thất bại trong điều trị ( 64 , 65 ). Bằng cách điều chỉnh viêm, khí hydro có thể ngăn ngừa sự hình thành khối u, tiến triển, cũng như giảm các tác dụng phụ gây ra bởi hóa trị / xạ trị ( 66 ).

Ức chế khí Hydro / gây ra apoptosis ( chết tế bào)

Apoptosis, còn được gọi là chết tế bào theo chương trình, có thể được kích hoạt bởi các tín hiệu bên ngoài hoặc bên trong và được thực hiện bằng các con đường phân tử khác nhau, phục vụ như một chiến lược hiệu quả trong điều trị ung thư ( 67 , 68 ). Nói chung, apoptosis có thể được gây ra bằng cách (1) kích thích các thụ thể chết của bề mặt tế bào (chẳng hạn như Fas, thụ thể TNF hoặc phối tử gây ra apoptosis liên quan đến TNF), (2) ngăn chặn dấu hiệu sinh tồn (như thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) protein kinase hoạt hóa bằng mitogen, hoặc phosphoinositide 3-kinase) và (3) kích hoạt pro-apoptotic B-cell lymphoma-2 (protein Bcl-2) gia đình các protein,hoặc điều chỉnh giảm các protein chống apoptosis (chẳng hạn như protein ức chế quá trình chết rụng liên kết với X, các tế bào sống sót và ức chế apoptosis) ( 69 , 70).

Khí hydro có thể điều chỉnh quá trình chết rụng bên trong tế bào (nội bào) bằng cách tác động đến sự biểu hiện của các enzyme liên quan đến apoptosis. Ở nồng độ nhất định, nó có thể đóng vai trò là chất ức chế apoptosis thông qua ức chế protein X-lympho tế bào B pro-apoptotic (Bax), caspase-3, 8, 12, và tăng cường tế bào B chống apoptotic lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ), hoặc là tác nhân gây ra apoptosis thông qua các cơ chế tương phản ( 72 ), cho thấy tiềm năng của nó trong việc bảo vệ các tế bào bình thường khỏi thuốc chống ung thư hoặc ức chế tế bào ung thư.

Tiềm năng của khí Hydro trong điều trị ung thư

Khí Hydro làm giảm các tác động bất lợi liên quan đến hóa trị/xạ trị

Hóa trị và xạ trị vẫn là chiến lược hàng đầu để điều trị ung thư ( 73 , 74 ). Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư được điều trị thường gặp phải tình trạng mệt mỏi và suy giảm chất lượng cuộc sống ( 75 – 77 ). Thế hệ tăng vọt của ROS trong quá trình điều trị được cho là góp phần vào các tác dụng phụ, dẫn đến căng thẳng oxy hóa đáng kể và viêm ( 41 , 42 , 78 ). Do đó, được hưởng lợi từ các đặc tính bảo vệ chống oxy hóa và chống viêm và các tế bào khác, khí hydro có thể được sử dụng như một chế độ điều trị hỗ trợ để ngăn chặn những tác dụng phụ này.

Khi điều trị bằng chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì gefitinib, bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thường bị viêm phổi kẽ cấp tính nghiêm trọng ( 79 ). Trong một mô hình chuột được điều trị bằng cách uống gefitinib và tiêm naphthalene trong màng bụng gây ra tổn thương phổi nghiêm trọng do stress oxy hóa, xử lý nước giàu Hydro làm giảm đáng kể các cytokine gây viêm, như IL-6 và TNFα trong dịch phế quản, để giảm viêm phổi. Quan trọng hơn, nước giàu Hydro không làm giảm tác dụng chống khối u tổng thể của gefitinib cả in vitro và in vivo, ngược lại, nó đối kháng với việc giảm cân gây ra bởi gefitinib và naphthalene, và nâng cao tỷ lệ sống sót chung, cho thấy khí Hydro là một chất hỗ trợ đầy hứa hẹn có tiềm năng được áp dụng trong thực hành lâm sàng để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư ( 80 ).

Doxorubicin, một loại kháng sinh anthracycline, là một chất chống ung thư hiệu quả trong điều trị các bệnh ung thư khác nhau, nhưng ứng dụng của nó bị hạn chế đối với bệnh cơ tim giãn nở gây tử vong và nhiễm độc gan ( 81 , 82 ). Một in vivo nghiên cứu cho thấy rằng tiêm nước muối giàu hydro đã làm giảm tỷ lệ tử vong và rối loạn chức năng tim do doxorubicin gây ra. Phương pháp điều trị này cũng làm giảm các thay đổi mô bệnh học trong huyết thanh của chuột, chẳng hạn như peptide natriuretic não (BNP), aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), albumin và malondialdehyd (MDA). Về mặt cơ học, nước muối giàu hydro làm giảm đáng kể nồng độ ROS, cũng như các cytokine gây viêm TNF-a, IL-1β và IL-6 trong mô tim và gan. Nước muối giàu hydro cũng đem lại ít biểu hiện của apoptotic Bax, tách caspase-3 và Bcl-2 chống apoptotic cao hơn, dẫn đến giảm chết tế bào ở cả hai mô ( 71). Nghiên cứu này cho thấy rằng điều trị bằng nước muối giàu Hydro đã phát huy tác dụng bảo vệ của nó thông qua việc ức chế con đường TNF-a / IL-6 bị viêm, làm tăng biểu hiện C8 bị cắt và tỷ lệ Bcl-2 / Bax, và làm giảm quá trình chết tế bào ở cả mô tim và gan ( 71 ).

Nước giàu Hydro cũng cho thấy tác dụng bảo vệ Thận chống lại độc tính trên thận do cisplatin gây ra ở chuột. Trong các nghiên cứu, hình ảnh cộng hưởng từ tương phản mức oxy hóa (BOLD) oxy hóa máu (MRI) thu được ở các nhóm được điều trị khác nhau cho thấy mức độ creatinine và nitơ urê máu (BUN), hai thông số liên quan đến độc tính trên thận, được điều trị bằng cisplatin cao hơn đáng kể so với nhóm những người trong nhóm kiểm soát. Điều trị bằng nước giàu Hydro có thể đảo ngược đáng kể các tác động độc hại, và nó cho thấy tốc độ phục hồi cao hơn nhiều bằng cách loại bỏ các gốc oxy ( 83 , 84 ).

Một nghiên cứu khác cho thấy cả việc hít khí Hydro (1% hydro trong không khí) và uống nước giàu Hydro (0,8 mM hydro trong nước) có thể đảo ngược tỷ lệ tử vong và giảm trọng lượng cơ thể do cisplatin gây ra thông qua đặc tính chống oxy hóa. Cả hai phương pháp điều trị đều cải thiện sự biến hóa, kèm theo giảm sự chết tế bào ở thận và độc tính trên thận được đánh giá bởi nồng độ creatinine và BUN trong huyết thanh. Quan trọng hơn, hydro không làm giảm hoạt động chống khối u của cisplatin chống lại các dòng tế bào ung thư in vitro và trên chuột mang khối u ( 85). Các kết quả tương tự cũng được quan sát trong nghiên cứu của Meng và cộng sự, vì họ cho thấy rằng nước muối giàu hydro có thể làm giảm sự giải phóng hormone kích thích nang trứng, nâng cao mức độ estrogen, cải thiện sự phát triển của nang trứng và giảm tổn thương vỏ não do cisplatin gây ra. Trong nghiên cứu này, điều trị bằng cisplatin gây ra mức độ cao hơn của các sản phẩm oxy hóa, ức chế hoạt động của enzyme chống oxy hóa. Việc áp dụng nước muối giàu Hydro có thể đảo ngược các tác động độc hại này bằng cách giảm MDA và khôi phục hoạt động của superoxide effutase (SOD), catalase (CAT), hai enzyme chống oxy hóa quan trọng. Vả lại, nước muối giàu hydro đã kích thích con đường Nrf2 ở chuột bị tổn thương buồng trứng ( 86 ).

Phác đồ mFOLFOX6, bao gồm axit folinic, 5-fluorouracil và oxaliplatin, được sử dụng như là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn, nhưng nó cũng gây ra tác dụng độc hại cho gan, dẫn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân không tốt ( 87 , 88). Một nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện ở Trung Quốc bằng cách đầu tư tác dụng phòng ngừa của nước giàu hydro lên chức năng gan của bệnh nhân ung thư đại trực tràng (144 bệnh nhân đã  ghi danh và 136 bệnh nhân trong số đó được đưa vào phân tích cuối cùng) được điều trị bằng hóa trị mFOLFOX6. Kết quả cho thấy nhóm giả dược biểu hiện tác dụng gây hại do hóa trị mFOLFOX6 gây ra khi được đo bằng nồng độ ALT, AST và bilirubin gián tiếp (IBIL), trong khi nhóm điều trị kết hợp nước giàu hydro cho thấy không có sự khác biệt về chức năng gan trong quá trình điều trị, có lẽ do hoạt động chống oxy hóa của hydro, cho thấy nó là một chất bảo vệ đầy hứa hẹn để làm giảm bớt tổn thương gan liên quan đến mFOLFOX6 ( 51 ).

Hầu hết các tác động bất lợi do bức xạ ion hóa đối với các tế bào bình thường được gây ra bởi các gốc hydroxyl. Sự kết hợp của xạ trị với một số dạng khí hydro nhất định có lợi để giảm bớt các tác dụng phụ này ( 89 ). Quả thực, một số nghiên cứu cho thấy hydro có thể bảo vệ tế bào và chuột khỏi bức xạ ( 48 , 90 ).

Như đã được thử nghiệm trên mô hình chuột gây tổn thương da được thiết lập bằng cách sử dụng chùm tia điện tử 44 Gy, nhóm được điều trị bằng nước giàu hydro cho thấy biểu hiện đòn bẩy hoạt động SOD cao hơn và MDA và IL-6 thấp hơn trong các mô bị thương so với nhóm đối chứng và nhóm nước cất. Hơn nữa, nước giàu hydro rút ngắn thời gian chữa lành và tăng tỷ lệ chữa lành vết thương ngoài da ( 48 ).

Nhiễm độc đường tiêu hóa là một tác dụng phụ phổ biến gây ra bởi xạ trị, làm suy giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư ( 91). Như thể hiện trong nghiên cứu của Xiao và cộng sự trên mô hình chuột, sư dụng nước hydro qua ống thông miệng đã làm tăng tỷ lệ sống và trọng lượng cơ thể của những con chuột tiếp xúc với chiếu xạ toàn bộ bụng, kèm theo cải thiện chức năng đường tiêu hóa và tính toàn vẹn của biểu mô của ruột non. Phân tích microarray tiếp tục cho thấy rằng điều trị bằng nước giàu hydro điều chỉnh tăng miR-1968-5p, sau đó điều chỉnh tăng gen phản ứng chính biệt hóa myeloid 88 (MyD88, một trung gian trong bệnh học miễn dịch và động lực học vi khuẩn đường ruột của một số bệnh đường ruột liên quan đến bệnh đường ruột giống như thụ thể 9) biểu hiện ở ruột non sau khi chiếu xạ toàn bộ bụng ( 92 ).

Một nghiên cứu khác được thực hiện ở những bệnh nhân lâm sàng có khối u gan ác tính cho thấy việc tiêu thụ nước giàu hydro trong 6 tuần làm giảm mức độ chuyển hóa oxy phản ứng, hydroperoxide và duy trì hoạt động chống oxy hóa sinh học trong máu. Quan trọng hơn, điểm chất lượng cuộc sống trong quá trình xạ trị được cải thiện đáng kể ở nhóm nước giàu hydro so với nhóm nước giả dược. Cả hai nhóm đều thể hiện phản ứng khối u tương tự như xạ trị, cho thấy rằng việc tiêu thụ nước giàu hydro làm giảm căng thẳng oxy hóa do bức xạ gây ra trong khi đồng thời không làm giảm tác dụng chống khối u của xạ trị ( 93 ).

Khí Hydro hoạt động phối hợp với liệu pháp nhiệt trị

Gần đây, một nghiên cứu cho thấy hydro có thể tăng cường hiệu quả của liệu pháp quang nhiệt. Zhao và cộng sự. Đã thiết kế các tinh thể nano Pd hydro hóa (được đặt tên là PdH0.2 ) như là chất mang hydro đa chức năng để cho phép phân phối nhắm mục tiêu khối u (do bởi tinh thể nano Pd khối 30nm) và  sự giải phóng có kiểm soát của hydro khử sinh học (do hydro được tích hợp vào mạng tinh thể của Pd ). Như đã trình bày trong nghiên cứu này, sự giải phóng hydro có thể được điều chỉnh bằng công suất và thời gian chiếu xạ gần hồng ngoại (NIR). Điều trị PdH0,2 Các tinh thể nano cộng với chiếu xạ NIR dẫn đến mất ROS ban đầu cao hơn trong các tế bào ung thư, và sự phục hồi của ROS sau đó cũng cao hơn nhiều so với các tế bào bình thường, dẫn đến chết tế bào nhiều hơn và ức chế chuyển hóa ty thể nghiêm trọng ở các tế bào ung thư nhưng không phải trong các tế bào bình thường. Sự kết hợp của các tinh thể nano PdH0,2 với chiếu xạ NIR đã tăng cường đáng kể hiệu quả chống ung thư của liệu pháp nhiệt trị, đạt được hiệu quả chống ung thư tổng hợp. Đánh giá an toàn in vivo cho thấy liều tiêm 10 mg kg −1 PdH 0,2 tinh thể nano không gây tử vong, không thay đổi một số chỉ số máu và không ảnh hưởng đến chức năng của gan và thận. Trong mô hình khối u ung thư vú 4T1 và mô hình khối u ác tính B16-F10, kết hợp tinh thể nano PdH0,2 và liệu pháp chiếu xạ NIR cho thấy tác dụng chống ung thư tổng hợp, dẫn đến ức chế khối u đáng kể khi so sánh với liệu pháp nhiệt trị. Trong khi đó, nhóm kết hợp cho thấy không có tổn thương rõ rệt đối với tim, gan, lách, phổi và thận, cho thấy sự an toàn và tương thích mô phù hợp ( 52 ).

Khí Hydro ức chế sự hình thành khối U

Li và cộng sự. báo cáo rằng việc tiêu thụ nước  giàu hydro làm giảm chấn thương thận do Ferric nitrilotriacetate (Fe-NTA) gây ra ở chuột, bằng chứng là giảm nồng độ creatinine và BUN trong huyết thanh. Nước giàu hydro đã ức chế căng thẳng oxy hóa do Fe-NTA gây ra bằng cách giảm peroxid hóa lipid, ONOO -và ức chế các hoạt động của NADPH oxyase và xanthine oxyase, cũng như bằng cách chống lại chất chống oxy hóa catalase, và khôi phục chức năng của ty thể trong thận. Do đó, các cytokine gây viêm do Fe-NTA gây ra, chẳng hạn như NF-κB, IL-6 và protein hóa trị đơn chất monocyte-1 đã giảm đáng kể bằng cách điều trị bằng hydro. Quan trọng hơn, tiêu thụ nước giàu hydro đã ức chế một số biểu hiện protein liên quan đến ung thư, bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), bộ chuyển tín hiệu và chất kích hoạt phosphoryl phiên mã 3 (STAT3) và tăng sinh kháng nguyên hạt nhân tế bào (PCNA) ở chuột. tỷ lệ thấp hơn của ung thư biểu mô tế bào thận và ức chế sự phát triển của khối u. Công trình này cho thấy nước giàu hydro là một chế độ điều trị đầy hứa hẹn để làm giảm chấn thương thận do Fe-NTA và ngăn chặn các khả năng có thể xảy ra khối u sớm (66 ).

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) mà do stress oxy hóa gây ra bởi các kích thích khác nhau, là một trong những lý do gây ra bệnh ung thư gan ( 94 , 95 ). Trong một mô hình chuột, sử dụng nước giàu hydro làm giảm cholesterol trong gan, peroxisome proliferator kích hoạt thụ thể – biểu hiện (PPARα) và tăng tác dụng chống oxy hóa ở gan khi so sánh với nhóm được điều trị và nhóm điều trị bằng pioglitazone ( 96). Nước giàu hydro thể hiện tác dụng ức chế mạnh đối với các cytokine gây viêm TNF-a và IL-6, căng thẳng oxy hóa và dấu ấn sinh học apoptosis. Như thể hiện trong mô hình phát sinh tế bào gan liên quan đến NASH, trong nhóm điều trị bằng nước giàu hydro, tỷ lệ khối u thấp hơn và khối lượng khối u nhỏ hơn nhóm đối chứng và nhóm được điều trị bằng pioglitazone. Những phát hiện trên chỉ ra rằng nước giàu hydro có tiềm năng trong bảo vệ gan và điều trị ung thư gan ( 96 ).

Khí Hydro ức chế tăng trưởng khối U

Không chỉ hoạt động như một liệu pháp bổ trợ, khí hydro còn có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u và tế bào khối u.

Như thể hiện trong nghiên cứu của Wang và cộng sự, trên các dòng tế bào ung thư phổi A549 và H1975, khí hydro đã ức chế sự tăng sinh tế bào, di cư và xâm lấn, và gây ra chết tế bào đáng chú ý như được thử nghiệm bởi CCK-8, chữa lành vết thương, xét nghiệm transwell và dòng tế bào học. Khí hydro đã chặn lại chu kỳ tế bào ở giai đoạn G2 / M trên cả hai dòng tế bào thông qua việc ức chế sự biểu hiện của một số protein điều hòa chu trình tế bào, bao gồm Cyclin D1, CDK4 và CDK6. Nhiễm sắc thể 3 (SMC3), một phức hợp cần thiết cho sự gắn kết nhiễm sắc thể trong chu kỳ tế bào ( 97 ), đã bị triệt tiêu bởi khí hydro thông qua các hiệu ứng phổ biến. Điều quan trọng, nghiên cứu in vivo cho thấy trong điều trị bằng khí hydro, sự phát triển khối u bị ức chế đáng kể, cũng như biểu hiện của Ki-67, VEGF và SMC3. Những dữ liệu này cho thấy khí hydro có thể đáp ứng như một phương pháp mới để điều trị ung thư phổi ( 98 ).

Do đặc điểm hóa lý của nó, việc sử dụng khí hydro đã bị hạn chế nghiêm ngặt tại bệnh viện và các cơ sở y tế và phòng thí nghiệm. Li và cộng sự. đã thiết kế một loại hydro-silic hóa rắn (H2 -silica) có thể giải phóng ổn định hydro phân tử vào môi trường nuôi cấy tế bào. H2 -silica có thể ức chế phụ thuộc nồng độ tế bào của tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản ở người (KYSE-70), trong khi nó cần liều cao hơn để ức chế tế bào biểu mô thực quản bình thường của con người (HEEpiCs), cho thấy cấu hình chọn lọc của nó. Hiệu ứng này đã được tiếp tục khẳng định bởi apoptosis và xét nghiệm di chuyển tế bào trong hai dòng tế bào này. Nghiên cứu cơ học cho thấy H2 -silica đã sử dụng chất chống ung thư của nó thông qua việc gây ra tích lũy H2O2, ngăn chặn chu kỳ tế bào và cảm ứng cơ chế apoptosis qua trung gian bằng con đường apoptotic ty lạp thể ( 72 ).

Gần đây, khí hydro được tìm thấy để ức chế tế bào gốc ung thư (CSC). Khí hydro làm giảm sự hình thành khuẩn lạc và hình thành khối cầu của các tế bào ung thư buồng trứng Hs38.T và tế bào PA-1 thông qua việc ức chế dấu hiệu tăng sinh Ki67, dấu hiệu tế bào gốc CD34 và sự hình thành mạch. Điều trị khí hydro ức chế đáng kể sự tăng sinh, xâm lấn, di chuyển của cả tế bào Hs38.T và PA-1. Quan trọng hơn, hít khí hydro đã ức chế khối lượng khối u một cách đáng kể như trong mô hình chuột trụi lông BALB/c xen kẽ Hs38.T ( 99 ).

Một nghiên cứu gần đây cũng xác nhận tác dụng của khí hydro trong việc ức chế u nguyên bào thần kinh đệm (GBM), khối u não ác tính phổ biến nhất. Nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng khí hydro ức chế một số chất đánh dấu liên quan tế bào gốc, dẫn đến sự ức chế hình thành khối cầu, di chuyển tế bào, xâm lấn và hình thành khuẩn lạc của các tế bào glioma. Bằng cách hít khí hydro (67%) 1 giờ, 2 lần mỗi ngày, sự tăng trưởng GBM bị ức chế đáng kể và tỷ lệ sống sót được cải thiện trong mô hình U nguyên bào thần kinh đệm ở chuột, cho thấy hydro có thể là một chất đầy hứa hẹn trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm – GBM ( 100 ).

Thảo luận

Khí hydro đã được công nhận là một loại khí y tế có tiềm năng trong điều trị bệnh tim mạch, bệnh viêm, rối loạn thoái hóa thần kinh và ung thư ( 17 , 60 ). Là một chất loại bỏ gốc hydroxyl và peroxynitrite, và do tác dụng chống viêm của nó, khí hydro có tác dụng ngăn ngừa / làm giảm các tác dụng phụ gây ra bởi hóa trị và xạ trị mà không ảnh hưởng đến tiềm năng chống ung thư của chúng (như tóm tắt trong Bảng 1 và Hình 1). Khí hydro cũng có thể hoạt động riêng lẻ hoặc phối hợp với liệu pháp khác để ngăn chặn sự phát triển của khối u thông qua việc gây ra chết tế bào, ức chế các yếu tố liên quan đến chu kỳ tế bào và liên quan đến chu kỳ tế bào, v.v. (tóm tắt trong Bảng 1).

Bảng 1

Tóm tắt về công thức, ứng dụng, cơ chế khác nhau của H2 trong điều trị ung thư.

Hình 1:

Hydrogen trong điều trị ung thư.

Quan trọng hơn, trong hầu hết các nghiên cứu, khí hydro đã chứng minh hồ sơ an toàn và tính chất chọn lọc nhất định đối với các tế bào ung thư so với các tế bào bình thường, điều này khá quan trọng đối với các thử nghiệm lâm sàng. Một thử nghiệm lâm sàng ( NCT03818347 ) hiện đang được nghiên cứu về khí hydro trong phục hồi ung thư ở Trung Quốc.

Cho đến nay, một số phương pháp phân phối đã được chứng minh là có sẵn và thuận tiện, bao gồm hít, uống nước hòa tan hydro, tiêm nước muối bão hòa hydro và tắm hydro ( 101 ). Nước giàu hydro không độc hại, chi phí rẻ, dễ sử dụng và có thể dễ dàng khuếch tán vào các mô và tế bào ( 102 ), vượt qua hàng rào máu não ( 103 ), cho thấy tiềm năng của nó trong điều trị khối u não. Cần có thêm các thiết bị di động được thiết kế tốt và đủ an toàn.

Tuy nhiên, liên quan đến các đặc tính dược phẩm của nó, chẳng hạn như liều lượng và cách dùng, hoặc các phản ứng bất lợi có thể xảy ra và sử dụng trong các loài riêng biệt, có ít thông tin hơn. Cơ chế, mục tiêu, chỉ định của nó cũng chưa rõ ràng, cần nghiên cứu thêm để được đảm bảo hơn.

Sự đóng góp của tác giả

SL, XW, JZ và KP: khái niệm hóa. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ và KP: viết. SL, RL và XS: sửa đổi.

Xung đột về lợi ích

Các tác giả tuyên bố rằng nghiên cứu được thực hiện trong trường hợp không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm năng.

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn cô Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (Đại học St. John) và ông Muaz Sadeia vì đã chỉnh sửa và sửa đổi bản thảo.

Chú thích

Kinh phí. Công trình này được hỗ trợ một phần bởi các khoản tài trợ từ Quỹ khoa học tự nhiên của tỉnh Quảng Đông (2018A030313987) và Cục y học cổ truyền Trung Quốc của tỉnh Quảng Đông (20164015 và 20183009) và Dự án quy hoạch khoa học và công nghệ của tỉnh Quảng Đông (2016ZC0059).

Tham khảo

1- De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Nghịch lý oxy Normobaric: một cách mới để sử dụng oxy như một chất bổ trợ điều trị ung thư? Giả thuyết Med . (2011) 76 : 4617070. 10.1016 / j.mehy.2010.11.022

3- Vitek L, Gbelcova H, Manyova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. . Tác dụng chống đông của carbon monoxide đối với ung thư tuyến tụy. Nghiên cứu gan Dis . (2014) 46 : 369 bóng75. 10.1016 / j.dld.2013.12.007

4- Flannigan KL, Wallace JL. Các liệu pháp chống viêm và hóa trị liệu dựa trên hydro sulfide: một phương pháp thử nghiệm . Curr Pharm Des . (2015) 21 : 3012 Từ22. 10.2174 / 1381612821666150514105413

6- Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. . Vai trò của sulfur dioxide trong việc điều hòa apoptosis tế bào cơ tim liên quan đến ty thể ở chuột bị tổn thương cơ tim do isopropylarterenol gây ra . Int J Mol Sci . (2013) 14 : 10465 Viễn82. 10.3390 / ijms140510465 

9- Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Các phân tử tín hiệu khí và ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư kháng thuốc: từ vô hình đến hữu hình . Future Med Chem . (2019) 11 : 323 Từ 6. 10,4155 / fmc-2018-0403

10- Huang Z, Fu J, Zhang Y. Liệu pháp điều trị ung thư dựa trên oxit oxit: tiến bộ và triển vọng . J Med chem . (2017) 60 : 7617 Từ 35. 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672

11- Ma Y, Yan Z, Đặng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. . Tác dụng chống ung thư của hydro sulfide ngoại sinh trong các tế bào A549 / DDP cisplatinresistant . Oncol Rep . (2018) 39 : 2969 Từ77. 10.3892 / hoặc.2018.6362

13- Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. . Nền tảng nano tự sản xuất oxy để làm giảm tình trạng thiếu oxy và phá vỡ khả năng kháng trị trong điều trị ung thư tuyến tụy . Acs Nano . (2017) 11 : 12849 Từ 62. 10.1021 / acsnano.7b08225

16- Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Đánh giá và triển vọng về tác dụng y học của hydro . Med Gas Res . (2014) 4 : 19. 10.1186 / s13618-014-0019-6 

18- LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Khí hydro: từ y học lâm sàng đến một phân tử ergogen mới nổi cho các vận động viên thể thao . Có thể J Physiol Pharmacol . (2019) 10 : 1 trận11. 10.1139 / cjpp-2019-0067

19- Quan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. . Khí hydro làm giảm bớt tổn thương thận do thiếu oxy gián đoạn mãn tính thông qua việc giảm quá tải sắt . Phân tử . (2019) 24 : 24: E1184. 10.3390 / phân tử24061184 

96- Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. Nước giàu hydro ngăn ngừa sự tiến triển của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và gây ung thư gan ở chuột . Gan mật . (2012) 56 : 912 Từ21. 10.1002 / hep.25782

98- Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Khí hydro ức chế tiến triển ung thư phổi thông qua nhắm mục tiêu SMC3 . Dược phẩm sinh học . (2018) 104 : 788 Từ 97. 10.1016 / j.biopha.2018.05.055

99- Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Tiềm năng điều trị của phân tử hydro trong ung thư buồng trứng . Dịch Ung thư Res . (2018) 7 : 988 Bóng95. 10.21037 / tcr.2018 / 07,09

100- Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. . Hydro phân tử ngăn chặn sự phát triển của glioblastoma thông qua việc tạo ra sự biệt hóa tế bào giống như glioma . Tế bào gốc Res Ther . (2019) 10 : 145. 10.1186 / s13287-019-1241-x